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【抗疫药】qiang氯喹连续合成和连续分离
点击磜en?98 发布时间:2020-05-19

一、背jing介绍

新型guan性病毒疫qingman延全球,急需寻找有效药物。除了瑞德西韦,氯喹与qiang氯喹tong时被WHO和美国总统点名加入海外抗疫候选药物单觤ei蜃楹嫌τ胐e多国多中心linchuang试验(Solidarity Clinical Trial)。

美国选用氯喹/qiang氯喹作为新型guan性病毒治疗候选药物de原因在yu这是一种shang市多niandelao药,因此安全性有保zhang。ruguo选用一种全新de(weishang市)de药物,其安全性是wei知de,ye需要花费geng多de时间去验zheng。

pao开qiang氯喹是否能成为治疗新型guan性病毒de特效药,世界wei生组织已将qiang氯喹(HCQ)que定为基本医疗保健系统de必需抗疟药,但APIdegao制zao成本阻碍了HCQde全球普及。因此,开发具有成本效益de合成工艺来zeng加该药物de普及显得zhi关重要。

ru今,cai用先进技术,开发低成本广谱药物和小批量孤du药是FDA一直致力推动de目标。微反应连续流技术dexingqi不光给低成本药物de合成带来可能,还可以快速应对市changde需qiu。

2018nian,弗吉niya联邦da学系和与生命科学工程系yan究小组,在Beilstein J. Org. Chem. 期kanshang发表了抗疟药qiang氯喹degao效连续合成bao告。小bian就带da家来解读,连续流技术ru簑ei磟hu力这changmei有硝烟de病毒战!

 

二、qiang氯喹deni合成分析

 

从qiang氯喹deni合成分析中可以发现hua合物(6)是关键中间体。在传统工艺中hua合物(6)通常有以下两种合成路径(tu2)。

反应路径1a中,使用氯酮(3)进行保护-去保护反应是优hua工艺de一个关键点。虽然改进路径1b去掉了此步zhou,但它使用了一个复杂de过渡金属-催hua剂系统

考虑到这些wen题,yan究小组通过ni合成分析,发现可以通过α-乙酰基丁na酯(8)de脱羧开环一步生成(10),然后hua合物(10)可以不经分离制备hua合物(6)。

 

san、连续流合成yan究

yan究小组shou先开发并优hua了一tiao快速连续合成hua合物10de方法(表1)。该路线de收率显著gaoyu之前bao道de合成路线 。使用55%deHI,反应wen度80°C,zhuanhua率可达98%,分离收率为89%。

 

si、Zaiput在线连续分离

由yu使用了过量deHI,在进行下一步反应之前,必须将过量deHI从反应流中除去。将han有粗品(10)de产物与甲基叔丁基醚(MTBE)和饱和NaHCO3在线混合,然后使用Zaiput连续流分离qi进行在线分离。

在有机相中,可以得到纯hua后dehua合物(10)。连续分离简hua了后chuli步zhou,dadajie省了人力和时间。

Zaiputgao效液液分离技术是由美国MIT孵huade一项衛u际酢R宰╨i技术液液分离膜为基础,ti供不互溶流体连续在线分离。

分离qi利用多孔膜与shui相和有机相间润湿性de差异来分离油shui两相,该设备设计有压力系统可以自动调jie两相间de压力heng定,que保分离de稳定性,流线型de设计yeti供了ji插ji用de快捷功能。

 

五、中间体(6)(11)de合成

hua合物(10)与hua合物(7)反应可生成hua合物(6),hua合物(6)无需分离与qiang胺反应,通过K2CO3de填充碿ai呻浚?/span>11)。

从生成(11)de两步反应中可以看出,反应物de浓度对肟dexing成有显著ying响。使用1 M浓度de反应物,结guo显shiwen度100°C,停留时间 20 min,zhuanhua率为85%,分离收率为78%。

 

六、连续搅ban釜反应qi(CSTR)工艺

作zhe选ze了连续搅ban釜反应qi(CSTR)工艺进行hua合物(11)de加氢还原合成hua合物(12)。用HPLC泵输送zhiCSTR中,并通入氢气使其反应。

作zhe优hua了hua合物(12)de各个步zhou后,将各个步zhou合为一个连续de反应过程。该过程将hua合物(10)zhuanhua为hua合物(6),再ji续zhuanhua为hua合物(12)(tu4)。最zhong产物hua合物(12)de收率达到68%。

 

qi、qiang氯喹de连续釜式合成

为了整个工艺流程de连续hua,作zhe选ze使用CSTR yan究最后一步qiang氯喹de合成。作zhe考cha了溶剂簍u疃狱/span>HCQ1)收率deying响。

实验总结:

•连续合成工艺dada缩短了反应时间

•jian少了步zhou并tigao了单个反应de收率

•使用了geng具成本效益deqi始原料和试剂

•连续合成与连续分离技术de完美结合,chun使了整个过程de连续hua

•具有成本效益de合成工艺来zeng加该药物在wei来de普及

新工艺与目莂n砫e商ye工襷hang啾龋苁章蕋igao了52%。连续方法cai用连续流反应qi、在线连续分离及连续搅ban釜反应qide组合,过程geng紋ing踩煽俊Ⅻ/span>

参考wen献:

Beilstein J. Org. Chem. 2018, 14, 583–592.

doi:10.3762/bjoc.14.45

乐hu国际vip8在中国du家daili:Zaiput gao效液液分离qi

以专li技术液液分离膜为基础,ti供不互溶流体连续在线分离。分离qi有一个混合流体入口和两个出口,分别为有机相出口和shui相出口,分离qi使用过程中不需要任何准备或校准。

分离qi利用多孔膜与shui相和有机相间润湿性de差异来分离油shui两相,该设备设计有压力系统可以自动调jie两相间de压力heng定,que保分离de稳定性,流线型de设计yeti供了ji插ji用de快捷功能。

特性:

•分离液体不依laimi度差,可分离ru液

•在连续流动过程中,分离qi可实蟴hi谙叻掷挈/span>

•fei常低de死体积,优异de耐受性,可在压力下运行

•可实现实验室规模放dazhi工yehua生产规模

•gao效分离降低萃取溶剂消耗

•fei常适合活性或不稳定中间体de分离

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