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【辉瑞案例】如何解jue药物研发中的氟化?
点击次数:173 发布时间:2020-07-02

han有氟yuan子的有机tixi被yong于生命科学的应yong范围不断扩大。许多具有shang业意义的医药和农药的生物活性归功于其结构中的氟化基团。因为碳-氟在tian然有机分子中很少见。开发高效、选择性高和经济可xing的方法jiu显defei常zhongyao。

一般laishuo,合chenghan氟有机物的方法有两种,它们涉及碳-氟jian形cheng,需yao官能团liyong蕇hi钡膓in核或qin电氟化剂jinxing相互转化,或与蕇hi钡膆an氟化合物jinxing反应合cheng。

礲i唬瑆ulun哪謟hi椒▂ong于合cheng特定的氟化有机分子,碳-氟jian必须在合cheng过程的某ge阶段形cheng,多年lai,人们yi开发了各謟hi羖ai满zu合chengyao求。即使这样,shang氟往往bi絰ia榉常话鉺hi先氯dai,然hou在使yongKFjinxing取dai,步骤长,废料多,尤其shi固ti废料难chu理。

在传tong的间隙反应fu中謆en油ǚ菀撞踩鹿剩曳从Υ嬖谘≡裥晕侍狻F浯危ben臃从σ话鉺hi气ye反应,氟气的活性fei常高,往往导致选择性fei常cha。

辉瑞全球研jiu院的科学家报道了微通道反应器在謆en臃鷇ai的lianxuliu应yong,而且jinxing了多步串联反应。使yong微通道反应器可以解juefu式反应的安全问题,选择性和转化lv都dedao了令人满意的结果。

辉瑞科学家旨在开发一种觴ingУ摹⒀≡裥愿叩膌ianxuliu动方法lai高效合cheng氟gu唑xitong。

 

在本文中,作者使yong二酮与相应的氟gu唑酮的氟化反应,在与肼衍生物反应hou,襩ai位泛蟙ao蕇hi钡姆鷊u唑。

该过程可在一gedan一的、两步的气/ye-ye/yelianxuliu动过程中完cheng,收lv良好,安全性高。

反应方程式:

 该反应为两步反应,为分li状态xia可以全部在微通道shangshi现。

反应示意图如xia:

 shou先,作者考察了rong剂效应。在所考察的反应中,乙腈被yong作氟化阶段的rong剂,因为该rong剂对二tang基tixi的謆en臃从ei常觴ingАF浯危髡哐≡窳瞬煌牧猘njinxing反应。

根据联an衍生物在乙腈、shui或乙醇中的rong解度,将联癰i苡谝译妗hui或乙醇中shi现lianxu化liu动反应。shui和乙醇可与乙腈混rong,因ci通过在反应器通道内觴ingi混合两geliutilaishi现环化过程。

 

 

lei似di,氟吡唑衍生物4b4c分别由1a与氟和CH6N23b和ben肼3c反应制备,这些结果见表1

作者研jiu了不同的底物,考察了rong剂效应,两步的收lv达dao83%

在wuwan-2,4-二酮(1a)反应建立气/ye-ye/ye过程的条件xia,由一xi列相guan的二酮起shiyuan料1b-f在联an3a的lianxuliu动过程中,合cheng了其他几謟hi鷊u唑tixi4d-h,这些结果hui总在表2中。

两步收lv可达80%

结lun:

•使yong微通道反应器可以多步串联,严格控制氟气当liang,謆en觗edao最终;

•使yong微通道反应器可以完全解jue过程中存在的安全隐患,使de在传tongfu式需yaogui避的路xian,在微通道反应器中cheng为可能,显zhu降低了生产cheng本;

•乐hu国际vip8反应器的材质shi碳化硅,耐氟性能fei常好,不仅能耐受HF,更能謆en幽褪芊N颐且渤⑹粤硕嘀zhi斡氲姆鷇ai反应,选择性相对于fu式而言,都dedao了很大的提sheng。

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